延續上篇簡單描述什麼是不死偏誤,以及為什麼不死偏誤會讓用藥治療組傾向有比較好的結果。上篇文末提到的處理不死偏誤的幾種方式中,目前比較多模擬研究在比較的是時間相依(time-dependent)、用藥時間分佈配對(prescription time-distribution matching, PTDM)及sequential Cox approach這三種較為新穎的研究方法。但是多數研究為某兩種方法的比較,或是純理論推導的比較,模擬研究也比較多是在單一模擬資料集之下所做的研究結果。比較少有文獻同時比較這三種較為新穎的研究法,且在同一篇文獻中虛擬出不同特性的資料結構,比較三種研究法在不同資料結構之下的偏誤狀況及風險比例(Hazard ratio, HR)估算的結果差異。 

  本篇要分享2016年發表於美國流行病學期刊(American Journal of Epidemiology, AJE)的一份研究報告。作者首先透過公式推導的方式寫出偏誤(bias)的公式,藉此合理推論什麼情境之下偏誤會增加或減少。之後再以模擬資料集(simulated data)實際比較三種研究法的偏誤及Cox分析結果。本篇分享文略過複雜的公式部分,直接分享作者研究報告比較的結果,對研究中細部訊息有興趣的讀者,可以從下方參考文獻處的資訊搜尋全文閱覽。

  該份研究報告中,作者模擬四種情境的資料集:(1) 情境一(Simulation 1):藥物治療組(ever-treated)比非治療組(never-treated)多,且治療組大約是非治療組的2倍人數,興趣事件發生率0.01人/月;(2) 情境二(Simulation 2):治療組跟非治療組人數大約各一半,興趣事件發生率0.01人/月;(3) 情境三(Simulation 3):多數皆為非治療組,治療組大約是非治療組的1/5,興趣事件發生率0.01人/月;(4) 情境四(Simulation 4):在情境一之下,提升興趣事件的發生率至0.1人/月。模擬結果如下列圖表所示:

縮寫說明:

TD Cox:時間相依的Cox比例風險模式

Included IT:治療組跟非治療組都直接以診斷日期做為觀察起始時間,研究設計包含不死時間(immortal time)的方法

Excluded IT:將治療組的觀察起始時間從診斷日期位移至開始用藥的日期,非治療組仍維持是診斷日期,研究設計直接去除不死時間的方法

PTDM:用藥時間分佈配對

情境一:當治療組人數多於非治療組時,模擬結果顯示sequential Cox有趨近TD Cox的結果,偏誤小且可忽略,其他方法則有偏誤存在,尤其Included IT方法偏誤甚大。

 

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情境二:當治療組跟非治療組的人數差不多時,模擬結果顯示TD Cox跟sequential Cox仍維持良好的表現,而PTDM跟Excluded IT雖然仍有偏誤存在,但是偏誤(bias)的表現比情境一改善許多

 

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情境三:當非治療組的人數遠多於治療組時,PTDM跟Excluded IT的偏誤(bias)相較於情境一時有大幅的改善

 

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情境四:相較於情境一,提升興趣事件的發生率後,模擬結果顯示PTDM跟Excluded IT的偏誤都有改善,反而是sequential Cox的偏誤稍微變大了一點,而TD Cox仍維持良好的表現

 

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        最後,作者在這五種不同的研究法之下,直接估算興趣事件的風險比例(Hazard ratio, HR),結果如下表所示。由於PTDM是配對藥物的時間分佈,每次配對的非治療組都會有些許差異,因此作者估算HR時額外做了一組1000次抽樣的平均HR,做為PTDM方法比較時的代表,下表中作者以PTDM (average)表示。

  下表的模擬結果顯示,PTDM (average)方法跟時間相依模型(TD Cox)的估算結果相近。Excluded IT的方法會產生高估風險的結果,反之,Sequential Cox則有低估風險的狀況。而Included IT方法則是有極大偏誤的結果。

 

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從這份研究報告的結果可以發現,除了Included IT方法之外的其他方式,雖然或多或少有偏誤存在,但是PTDM、Sequential Cox跟TD Cox三種方法的結果都差不多。研究者可以針對自己研究族群的特性(例如:治療分佈的比例及興趣事件發生率)及考量資料整理的便利性,選擇適合的研究設計。

關鍵字:survival analysis, immortal time bias, time-dependent Cox model, prescription time-distribution matching (PTDM), sequential Cox approach

參考文獻

Karim ME, Gustafson P, Petkau J, Tremlett H; Long-Term Benefits and Adverse Effects of Beta-Interferon for Multiple Sclerosis (BeAMS) Study Group. Comparison of statistical approaches for dealing with immortal time bias in drug effectiveness studies. Am J Epidemiol 2016; 184(4):325-35. doi: 10.1093/aje/kwv445

 

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