存活偏誤(Survival bias)對觀察型研究設計與存活分析的影響-2 @ 晨晰統計部落格新站（統計、SPSS、BIG DATA討論園地）

　　呈上個章節簡單介紹觀察型研究中的存活偏誤(Survival bias)，本章節導讀文獻中提出的常見的5種研究設計方法，前2種會受到存活偏誤(Survival bias)影響，導致研究結果產生傾向於某一方有優勢，後3種為控制存活偏誤(Survival bias)的研究設計方法，以下將逐一介紹。

方法1：簡單分組(Simple grouping)

　　以AMI出院後90天內用藥情況分為Statin跟Non-statin組，兩組人都以AMI出院日期做為觀察起始時間，追蹤AMI出院之後發生再次住院或死亡的風險。此種設計是以未來的暴露(出院後90天)定義藥物暴露組，在計算未來事件發生率時，由於Statin組在出院後到首次使用Statin之前的這段觀察時間為無事件(event-free)觀察人年，因此只會貢獻發生率的分母(觀察人年)，而不會對分子(研究觀察的事件, event)有貢獻，造成計算Statin組的發生率時，發生率的分母被膨脹，因此發生率被低估，導致在與Non-statin組比較發生風險時，形成人為操作之下對Statin組有較小的發生率比(Rate ratio)。

(圖片來源：Zhou Z, Rahme E, Abrahamowicz M, Pilote L. Survival bias associated with time-to-treatment initiation in drug effectiveness evaluation: a comparison of methods. American journal of epidemiology 2005; 162: 1016–1023.)

方法2：隨機選取開藥時間(Random selection of prescription time)

　　同樣以出院後的90天內做為藥物觀察暴露期，Statin組為AMI出院之後首次使用Statin的時間做為觀察起始時間，Non-statin組則是隨機選取(Random selection) 0-90天的時間做為觀察的起始時間。由於隨機分派(Random assign)的方式會使Non-statin組被分配的起始時間(Time 0)形成均勻分佈(Uniform distribution)，如果Statin組AMI出院後到首次開立Statin的時間不是均勻分佈，依然會產生如同方法1的偏誤(bias)。而臨床實際上觀察到出院後首次開藥時間的分佈通常都是偏態，而非均勻分佈。在此篇文獻的範例中發現，Non-statin組隨機產生的起始時間(Time 0)平均比Statin組長，而起始時間(Time 0)之前發生的事件必須排除，因此Non-statin組有較長的時間可以排除發生的事件，導致計算發生率時會低估Non-statin組的發生率(因為分子變小)。

方法3：設定暴露/治療時間區間(time window)

　　設定AMI出院後的90天為藥物暴露時間區間(time window)，無論是Statin或是Non-statin組都從AMI出院後的第91天做為研究結果觀察的起始時間(Time 0)，AMI出院後90天內死亡或是追蹤不滿的人都排除。此種方法藉由只分析存活滿90天者的結果來控制不死的時間偏誤(Immortal time bias)，反言之，無法得知AMI出院後90天內的短期結果(Outcome)風險。此外，AMI出院後的90天內有高風險會因為AMI再次住院，因此時間區間(time window)內會排除掉大量的事件，造成研究資訊(Study information)與統計效率(Statistical efficiency)的缺損。

方法4：Prescription time-distribution matching (PTDM)

　　此種方法為方法2的變形。在方法4中，Non-statin組的起始時間(Time 0) ，是將Statin組AMI出院後到Statin開藥時間(Prescription time)之間的天數，隨機配對分派給Non-statin組，使Statin組跟Non-statin組在AMI出院後到起始時間(Time 0)的天數呈現同樣的時間分佈(time-distribution)，並將Non-statin組在被分派到的觀察起始時間(Time 0)之前就發生事件(Event)的人排除，藉此來控制不死的時間偏誤(Immortal time bias)。

方法5：時間相依性設計(Time-dependent initiation)

　　此種方法無論是Statin組或是Non-statin組的觀察起始時間(Time 0)皆為AMI出院時，因此能保留所有個案。在未來的追蹤觀察期間，Statin組在AMI出院後尚未開立Statin前的那段時間會被設定為非藥物暴露期(Non-exposure time)，避免錯分(Misclassification) Statin組的存活時間(Survival time)，如下圖，實線為藥物暴露的觀察人年(Exposed person-time)，虛線為非藥物暴露的觀察人年(Unexposed person-time)。

　　根據該文獻作者的比較分析結果，方法3~5皆能得到相似的風險估計值，但是方法5最具統計效益，方法4所獲得的信賴區間比方法3窄，因此作者結論方法5的時間相依性設計(Time-dependent initiation)是最佳方式，方法4 的Prescription time-distribution matching (PTDM)次之，方法3的設定暴露/治療時間區間(time window)則再次之，方法2的隨機選取開藥時間(Random selection of prescription time)跟方法1的簡單分組(Simple grouping)皆不適當。

參考文獻

Zhou Z, Rahme E, Abrahamowicz M, Pilote L. Survival bias associated with time-to-treatment initiation in drug effectiveness evaluation: a comparison of methods. American journal of epidemiology 2005; 162: 1016–1023

關鍵字：存活偏誤、Survival bias、不死的時間偏誤、Immortal time bias、暴露/治療時間區間、time window、Prescription time-distribution matching、PTDM、時間相依性設計、Time-dependent initiation