AustinFine2016年發表於Circulation期刊的文章,以實際資料數據闡述當存活分析存在競爭因子時,研究者使用一般傳統的Kaplan-Meier存活函數,與考慮競爭因子之下的存活函數分析,比較兩者之間得到的分析結果差異,以此說明當存在競爭因子時,為何研究者必須採用競爭因子存活分析的原因。本文章將以過去分析過的資料集做為示範樣本,操作當資料集存在競爭因子時,傳統Kaplan-Meier存活分析函數與考慮競爭因子的次分佈瞬間危險函數(Subdistribution Hazard FunctionSDH),兩者之間存活分析結果的差異,並簡述造成存活分析結果有落差的原因。 

  範例樣本中,實驗組有1,182人,對照組有2,027人,兩組人在設限、興趣事件及競爭事件的比例分佈如下圖所示,可以發現兩組的分佈差異甚大。

 

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Kaplan-Meier存活函數之下的興趣事件發生率

由下圖的1-KM可看出,Study groupControl group兩條線很相近,log-rank檢定的P值為0.9556,顯示兩組在興趣事件的發生率是沒有顯著差異的。此外,在KM法估算下,Study group的發生率為7.25%Control group的發生率為11.83%

 

 

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次分佈瞬間危險函數(Subdistribution Hazard FunctionSDH)之下的興趣事件發生率

由下圖的累積發生率函數圖(Cumulative incidence functionCIF)可以發現,Subdistribution Hazard Function之下的CIF檢定P值達顯著水準,表示檢定結果顯示,Study group興趣事件的發生風險顯著低於Control group。此外,兩組在SDH函數之下估算出的發生率都比上述傳統Kaplan-Meier法估算的發生率低。Study group的發生率為3.83%Control group的發生率為9.00%

 

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           上述示範的兩種存活分析方式,得到不同的結論。那是因為資料集中存在競爭因子(例如死亡),而傳統的Kaplan-Meier法未考慮競爭因子,直接將發生競爭事件者視同設限(Censor)處理。在Kaplan-Meier存活函數估算中,有個前提假設,假設資料的設限是獨立且無訊息的(Non-informative censoring)。白話的意思就是,設限跟發生興趣事件是獨立無相關的,設限者跟非設限者一樣,都有可能於未來發生興趣事件,只是在某個追蹤時間點停止追蹤成為設限者而已。但是發生競爭事件的人,很顯然違反Kaplan-Meier估算法的這項前提假設,因為發生競爭事件的人是帶有資訊的設限(Informative censoring),這些人跟普通設限者不一樣,發生競爭事件的人未來沒有機會再發生興趣事件了。也因此,從上述兩張圖估算的發生率可看出,考慮競爭因子的SDH法計算出的發生率是較低的。SDH法估算發生率時,把發生競爭事件的人保留在危險集合(Risk set),並且認定發生競爭事件的人未來不會有機會發生興趣事件,因此SDH法估算出的興趣事件發生率會較低,而這個發生率也比較接近實際臨床觀察到的興趣事件發生率。

  此外,由於SDH法將觀察者的追蹤結果分為三種,設限、發生興趣事件與發生競爭事件,因此三種事件的發生率合併起來會是100%。而傳統Kaplan-Meier法計算發生率只能分成設限與發生事件,當使用Kaplan-Meier法個別估算興趣事件發生率與競爭事件發生率,並將興趣事件發生率、競爭事件發生率與設限率加總後,會發現三者相加超過100%的情況。原因就在於Kaplan-Meier法將競爭事件視為設限,假設這些人未來仍有機會發生興趣事件,估算出的發生率是高估的,因此三者加總會超過100%,這是不合理的狀況。這也說明了為什麼資料存在競爭因子時,存活分析必須採用考慮競爭因子的存活函數的原因。使用競爭風險模式做存活分析,與組別間競爭因子分佈的比例有無顯著差異並沒有關係,意思是指即使組別間競爭因子分佈比例沒有差異,當資料集存在競爭因子,且競爭事件的比例超過10%時,Austin強烈建議必須使用競爭風險存活分析,避免發生高估興趣事件發生率所導致的不恰當結論。

關鍵字:competing risk, survival analysis, subdistribution hazard function, Kaplan-Meier, informative censoring, 競爭因子存活分析

 

參考文獻

Austin PC, Lee DS, Fine JP. Introduction to the Analysis of Survival Data in the Presence of Competing Risks. Circulation 2016; 133(6):601-9.

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