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眾所皆知臨床試驗（randomized controlled trial, RCT）提供的證據是目前醫療常規決策的黃金準則，但其有一定的侷限性，例如是高度選擇的樣本與不自然的人為強力監督之下的收案情形等，因此從 2018 年末美國食藥署發動真實世界證據計畫《Real World Evidence Program》以來，各界紛紛積極投入研究真實世界研究可以在醫療常規決策扮演什麼樣的角色。關於真實世界證據計畫的背景說明，可以參考筆者之前發表的文章（https://reurl.cc/VLzzEA、https://reurl.cc/kXOOLd與https://reurl.cc/p633xx）。

而在各方組織與研究團隊中，又以受到美國食藥署資助的『RCT DUPLICATE』組織最大、研究範圍最大以及最多實際成績（https://www.rctduplicate.org/）。而在眾多已經發表的文章中，又以 2023/04 刊登於世界頂尖的美國醫學協會雜誌《JAMA》的研究受到各方矚目¹。

在觀察型研究中比較不同治療方法的預後時，由於沒有辦法像臨床試驗那樣做到隨機分派，因此得到的估計結果必定會受到未測量因子的干擾，我們稱之為「Unmeasured confounding」。相較之下，臨床試驗由於做到隨機分組，因此無論是在觀察的到的因子（Observable factors）或是觀察不到的因子（Unobservable factors），都不會有系統性的差異。

因此學者陸續提出針對 Unmeasured confounding 的敏感度分析（Sensitivity analysis），最具代表性的是哈佛醫學院知名流行病學專家 Sebastian Schneeweiss 提出的作法¹。但這個作法有其侷限性，首先要知道那個 Unmeasured confounder 是什麼變項（例如抽煙、社經地位等），接著必須假設該干擾因子是二元變項，再來要設定不同治療組別（例如暴露組、未暴露組）在該干擾因子的不同盛行率，然後看如何地不均衡的情況之下會讓療效接近於零（例如：risk ratio = 1）。

在生物醫學統計中，多變項迴歸（Multivariable regression）是極為重要且常用的分析手段，其指的是迴歸方程式中，同時有 2 個或 2 個以上的解釋變項，反應變項（Response variable, Y）則可能是各種尺度的變項，常見的有線性（連續變項）、二元、計數與存活資料等，分別適用線性迴歸（Linear regression）、羅吉斯迴歸（Logistic regression）、卜瓦松迴歸（Poisson regression）及Cox比例危險模型（Cox proportional hazard model）等。

多變項迴歸分析在研究目的上，大致上可以區分成兩大類，第一：當該結果變項（Outcome）的危險因子已被充分研究過，而我們試圖證明某個變項（例如：檢驗值、狀態或治療）可能是新的危險因子。

Immortal time bias（不死時間偏誤）在早期的醫學文獻稱之為存活偏差（Survival bias），最早於 1993 年從知名醫學雜誌《Lancet》發表過一篇短文，這是醫學文獻中首次標題出現「Survival bias」的出版品，當時有一系列的個案控制研究（Case-control study）指出，抽煙是阿茲海默症的（Alzheimer’s disease）保護因子，這意味著抽煙對於腦神經系統是有保護的¹。

但該文作者提出這很可能是存活偏差所造成，因為抽煙者的死亡率一定會比非抽煙者高上許多，因此在個案控制研究往過去回溯受訪者的抽煙狀態時，已經死掉的人是沒機會進入到研究的，而因為基因上面的差異，很可能阿茲海默症的個案組與沒有罹病的控制組在這個比例（因為抽煙而先死亡，來不及進入研究收案）是有差異的，而這個差異如果能夠在統計上校正，作者相信原本「抽煙是阿茲海默症的保護因子」的論述會不攻自破。

筆者之前有寫過一篇https://reurl.cc/Z1eNkW文章，關於如何在R上面執行傳統ROC 的分析(例如: 觀察一個新的biomarker能否區別疾病的發生)，但傳統的ROC分析是假設疾病的發生跟biomarker不會隨著時間的進程而改變，但在臨床的情境，疾病跟biomarker是會隨著時間而改變的，因此我們在做ROC分析的時候需要同時考慮時間的影響，這時候考慮時間變化的time-dependent ROC（時間相依ROC）會比較適合。

關於敏感度跟特異度的計算在傳統的ROC以及時間相依ROC說明如下：

四、Results（Item no. 13-17）

第 13 點分成三個小點，「13a」建議以流程圖示意研究對象的收案人數變化，需提供有發生結果事件與沒有發生結果事件的樣本數，倘若結果變項是「time to event outcome」，則需提供平均或中位數追蹤時間。「13b」需提供研究對象的基本資料，其中如果預測變項或結果變項若有遺漏值，需報告每個變項的遺漏個數。「13c」僅適用於驗證型研究，需列出並比較訓練資料集與用於驗證的資料集在基本資料、預測變項與結果變項的分布。

三、Methods（Item no. 10-12）

第 10 點是關於統計分析，是只針對發展模型的文章，又分成 5 個小點。「10a」是描述在分析時如何處理預測變項，這邊指的是主要分成連續變項與類別變項兩大類。連續變項部分，TRIPOD statement 建議盡量保持為連續變項，避免重新分組成類別變項，尤其是根據資料驅動（Data-driven）的二分法（Dichotomization）更要避免使用。連續變項也要檢視與結果變項之間的非線性關係，目前主要建議使用 fractional polynomial（FP）以及 restricted cubic splines（RCS），兩者中又以 FP 的模型可解釋性比較高。關於 RCS，筆者與同事之前有分享過一些文章（https://reurl.cc/8WOqNb、https://reurl.cc/pWVL54、https://reurl.cc/R6OEqG以及https://reurl.cc/2b8yjm）。

三、Methods（Item no. 4-9）

第二個部分是方法，多達 9 項（4-12），是 TRIPOD 最主要的內容，所以筆者分成兩篇撰述，以下分別解釋。