呈上個章節簡單介紹觀察型研究中的存活偏誤(Survival bias),本章節導讀文獻中提出的常見的5種研究設計方法,前2種會受到存活偏誤(Survival bias)影響,導致研究結果產生傾向於某一方有優勢,後3種為控制存活偏誤(Survival bias)的研究設計方法,以下將逐一介紹。

 

方法1:簡單分組(Simple grouping)

  以AMI出院後90天內用藥情況分為Statin跟Non-statin組,兩組人都以AMI出院日期做為觀察起始時間,追蹤AMI出院之後發生再次住院或死亡的風險。此種設計是以未來的暴露(出院後90天)定義藥物暴露組,在計算未來事件發生率時,由於Statin組在出院後到首次使用Statin之前的這段觀察時間為無事件(event-free)觀察人年,因此只會貢獻發生率的分母(觀察人年),而不會對分子(研究觀察的事件, event)有貢獻,造成計算Statin組的發生率時,發生率的分母被膨脹,因此發生率被低估,導致在與Non-statin組比較發生風險時,形成人為操作之下對Statin組有較小的發生率比(Rate ratio)。

 

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(圖片來源:Zhou Z, Rahme E, Abrahamowicz M, Pilote L. Survival bias associated with time-to-treatment initiation in drug effectiveness evaluation: a comparison of methods. American journal of epidemiology 2005; 162: 1016–1023.)

 

方法2:隨機選取開藥時間(Random selection of prescription time)

  同樣以出院後的90天內做為藥物觀察暴露期,Statin組為AMI出院之後首次使用Statin的時間做為觀察起始時間,Non-statin組則是隨機選取(Random selection) 0-90天的時間做為觀察的起始時間。由於隨機分派(Random assign)的方式會使Non-statin組被分配的起始時間(Time 0)形成均勻分佈(Uniform distribution),如果Statin組AMI出院後到首次開立Statin的時間不是均勻分佈,依然會產生如同方法1的偏誤(bias)。而臨床實際上觀察到出院後首次開藥時間的分佈通常都是偏態,而非均勻分佈。在此篇文獻的範例中發現,Non-statin組隨機產生的起始時間(Time 0)平均比Statin組長,而起始時間(Time 0)之前發生的事件必須排除,因此Non-statin組有較長的時間可以排除發生的事件,導致計算發生率時會低估Non-statin組的發生率(因為分子變小)。

 

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(圖片來源:Zhou Z, Rahme E, Abrahamowicz M, Pilote L. Survival bias associated with time-to-treatment initiation in drug effectiveness evaluation: a comparison of methods. American journal of epidemiology 2005; 162: 1016–1023.)

 

方法3:設定暴露/治療時間區間(time window)

  設定AMI出院後的90天為藥物暴露時間區間(time window),無論是Statin或是Non-statin組都從AMI出院後的第91天做為研究結果觀察的起始時間(Time 0),AMI出院後90天內死亡或是追蹤不滿的人都排除。此種方法藉由只分析存活滿90天者的結果來控制不死的時間偏誤(Immortal time bias),反言之,無法得知AMI出院後90天內的短期結果(Outcome)風險。此外,AMI出院後的90天內有高風險會因為AMI再次住院,因此時間區間(time window)內會排除掉大量的事件,造成研究資訊(Study information)與統計效率(Statistical efficiency)的缺損。

 

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(圖片來源:Zhou Z, Rahme E, Abrahamowicz M, Pilote L. Survival bias associated with time-to-treatment initiation in drug effectiveness evaluation: a comparison of methods. American journal of epidemiology 2005; 162: 1016–1023.)

方法4:Prescription time-distribution matching (PTDM)

  此種方法為方法2的變形。在方法4中,Non-statin組的起始時間(Time 0) ,是將Statin組AMI出院後到Statin開藥時間(Prescription time)之間的天數,隨機配對分派給Non-statin組,使Statin組跟Non-statin組在AMI出院後到起始時間(Time 0)的天數呈現同樣的時間分佈(time-distribution),並將Non-statin組在被分派到的觀察起始時間(Time 0)之前就發生事件(Event)的人排除,藉此來控制不死的時間偏誤(Immortal time bias)。

 

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(圖片來源:Zhou Z, Rahme E, Abrahamowicz M, Pilote L. Survival bias associated with time-to-treatment initiation in drug effectiveness evaluation: a comparison of methods. American journal of epidemiology 2005; 162: 1016–1023.)

 

方法5:時間相依性設計(Time-dependent initiation)

  此種方法無論是Statin組或是Non-statin組的觀察起始時間(Time 0)皆為AMI出院時,因此能保留所有個案。在未來的追蹤觀察期間,Statin組在AMI出院後尚未開立Statin前的那段時間會被設定為非藥物暴露期(Non-exposure time),避免錯分(Misclassification) Statin組的存活時間(Survival time),如下圖,實線為藥物暴露的觀察人年(Exposed person-time),虛線為非藥物暴露的觀察人年(Unexposed person-time)。

 

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(圖片來源:Zhou Z, Rahme E, Abrahamowicz M, Pilote L. Survival bias associated with time-to-treatment initiation in drug effectiveness evaluation: a comparison of methods. American journal of epidemiology 2005; 162: 1016–1023.)

 

  根據該文獻作者的比較分析結果,方法3~5皆能得到相似的風險估計值,但是方法5最具統計效益,方法4所獲得的信賴區間比方法3窄,因此作者結論方法5的時間相依性設計(Time-dependent initiation)是最佳方式,方法4 的Prescription time-distribution matching (PTDM)次之,方法3的設定暴露/治療時間區間(time window)則再次之,方法2的隨機選取開藥時間(Random selection of prescription time)跟方法1的簡單分組(Simple grouping)皆不適當。

 

參考文獻

Zhou Z, Rahme E, Abrahamowicz M, Pilote L. Survival bias associated with time-to-treatment initiation in drug effectiveness evaluation: a comparison of methods. American journal of epidemiology 2005; 162: 1016–1023

 

關鍵字:存活偏誤、Survival bias、不死的時間偏誤、Immortal time bias、暴露/治療時間區間、time window、Prescription time-distribution matching、PTDM、時間相依性設計、Time-dependent initiation

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