本篇文章介紹目前競爭風險存活分析最常使用的方法,即Fine and Gray1999年提出的次分佈瞬間危險(SubDistribution HazardFunction,以下簡稱SDH)。SDH與特定因素危險函數(Cause-Specific Hazard Function, CSH)一樣能允許存在多個事件,兩者的差異在於計算瞬時危險(Instantaneous hazard)時的風險集是不同的。

SDH在計算風險集時,並非採用傳統Kaplan-Meier的估算方法,而是採用累積發生函數(Cumulative incidence function, CIF),核心精神為:發生過競爭風險的人,在未來的觀察時間仍會保留在觀察名單(Population at risk)中。

                  如圖5所示,Time=1時觀察名單有30人,此時間點發生了1名興趣事件(正方形□)以及1名競爭風險(三角形▲)。到了Time=2時,該名發生興趣事件的人從觀察名單中被排除,但是該名發生競爭風險的人卻仍然保留在觀察名單中,故到了Time=2時的觀察名單人數為30-1=29人(圖形左下方的SDH)。相較之下,CSH則是將發生興趣事件與競爭風險者皆排除,故Time=2時的觀察名單人數為30-1-1=28人(圖形左下方的CSH)。

這邊隱含著一個很重要的概念,由於SDH的分母較大(觀察人數較多),因此其估算的事件發生率(Event incidence)會低於CSH法。另一方面,由於CSH法是由Cox model所延伸,因此可推估SDH法所計算的發生率皆會低於兩者。

 

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5Subdistribution hazard function的風險集算法

(圖片來源:Lau B, Cole SR, Gange SJ. Competing risk regression models for epidemiologic data. American journal of epidemiology 2009; 170:244-256.

 

SDHCSH兩者皆將競爭風險視為設限狀況(Censor),兩者之間的差異在於SDH會給予先發生競爭風險者較長的追蹤時間,用意在於確保先發生競爭風險者能在估算興趣事件(但是不可能發生,因為已經先發生競爭風險)時被保留在觀察名單中(確保此人從頭到尾都是被追蹤)。相較之下,CSH則是在發生競爭風險的當下,便截止追蹤時間。

以前述膀胱癌復發的例子來說,根治性膀胱全切除手術及死亡皆為競爭風險(圖6)。編號1號的病人,在CSH的算法中,病人發生競爭風險的當下便停止追蹤,如下圖所示即追蹤時間等於t1。而SDH會給予競爭風險者大於發生事件時間的設限時間,確保在整個追蹤過程中,發生競爭風險的人會一直保留在觀察名單,因此追蹤時間為下圖所示的t1+t2

眼尖的讀者會發現,當競爭風險並非為死亡事件時,SDHCox model所給予的追蹤時間都是t1+t2,雖然追蹤時間相同,但是兩者的風險集(Risk set)的算法卻是不同,因此也會估出不同的危險函數以及得到不同的結果。

 

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6Subdistribution hazard function發生競爭風險(除了死亡事件之外)的追蹤時間算法

 

而以編號2號的病人來說,無論是在CSH或是Cox model中,追蹤時間皆是到死亡事件發生即截止,即追蹤時間等於t3(圖7)。但是在SDH中,發生競爭風險者會一直保留在追蹤過程中,因此追蹤時間為t3+t4。由此可知,當研究的競爭風險僅有死亡一項因子時,CSHCox model會得到相同的結果,但是SDH會與兩者得到不同的結果。.

 

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7Subdistribution hazard function發生死亡競爭風險的追蹤時間算法

 

綜合本系列的三篇文章,可知CSH法無論競爭風險因子是否為死亡,當競爭風險因子一發生就結束追蹤,因此CSH的分母最小(觀察人數較少),所估算的事件發生率最高;Cox model由於沒有考慮競爭風險因子,非死亡競爭風險因子若發生仍然繼續追蹤到最後,而死亡發生時則結束追蹤,估算的事件發生率次之;SDH法無論競爭風險因子是否為死亡,都追蹤到最後,因此SDH的分母最大(觀察人數較多),因此估算的發生率最低。(關於各種方法的風險集算法,可以參考簡文貴(2015)的介紹:http://biostat.tmu.edu.tw/backup/page/epaper/ep_download/6stat.pdf

筆者在本系列的三篇文章中,簡介了競爭風險存活分析的兩個主流方法,包括Fine and Gray1999年提出的Subdistribution hazard function法(SDH)以及Cause-specific hazard functionCSH),而目前以臨床研究來說,又以SDH比較常見,若對於競爭風險存活分析有興趣的讀者,可再延伸閱讀以下文章:

 

Reference

Austin PC, Lee DS, Fine JP. Introduction to the analysis of survival data in the presence of competing risks. Circulation 2016;133:601-9.

 

Fine JP, Gray RJ. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk. Journal of the American statistical association 1999;94:496-509.

 

Lau B, Cole SR, Gange SJ. Competing risk regression models for epidemiologic data. American journal of epidemiology 2009; 170:244-256.

 

(全文完)

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