延續上篇簡單描述什麼是不死偏誤，以及為什麼不死偏誤會讓用藥治療組傾向有比較好的結果。上篇文末提到的處理不死偏誤的幾種方式中，目前比較多模擬研究在比較的是時間相依(time-dependent)、用藥時間分佈配對(prescription time-distribution matching, PTDM)及sequential Cox approach這三種較為新穎的研究方法。但是多數研究為某兩種方法的比較，或是純理論推導的比較，模擬研究也比較多是在單一模擬資料集之下所做的研究結果。比較少有文獻同時比較這三種較為新穎的研究法，且在同一篇文獻中虛擬出不同特性的資料結構，比較三種研究法在不同資料結構之下的偏誤狀況及風險比例(Hazard ratio, HR)估算的結果差異。
本篇要分享2016年發表於美國流行病學期刊(American Journal of Epidemiology, AJE)的一份研究報告。作者首先透過公式推導的方式寫出偏誤(bias)的公式，藉此合理推論什麼情境之下偏誤會增加或減少。之後再以模擬資料集(simulated data)實際比較三種研究法的偏誤及Cox分析結果。本篇分享文略過複雜的公式部分，直接分享作者研究報告比較的結果，對研究中細部訊息有興趣的讀者，可以從下方參考文獻處的資訊搜尋全文閱覽。
該份研究報告中，作者模擬四種情境的資料集：(1) 情境一(Simulation 1)：藥物治療組(ever-treated)比非治療組(never-treated)多，且治療組大約是非治療組的2倍人數，興趣事件發生率0.01人/月；(2) 情境二(Simulation 2)：治療組跟非治療組人數大約各一半，興趣事件發生率0.01人/月；(3) 情境三(Simulation 3)：多數皆為非治療組，治療組大約是非治療組的1/5，興趣事件發生率0.01人/月；(4) 情境四(Simulation 4)：在情境一之下，提升興趣事件的發生率至0.1人/月。模擬結果如下列圖表所示：
縮寫說明：
TD Cox：時間相依的Cox比例風險模式
Included IT：治療組跟非治療組都直接以診斷日期做為觀察起始時間，研究設計包含不死時間(immortal time)的方法
Excluded IT：將治療組的觀察起始時間從診斷日期位移至開始用藥的日期，非治療組仍維持是診斷日期，研究設計直接去除不死時間的方法
PTDM：用藥時間分佈配對
情境一：當治療組人數多於非治療組時，模擬結果顯示sequential Cox有趨近TD Cox的結果，偏誤小且可忽略，其他方法則有偏誤存在，尤其Included IT方法偏誤甚大。
情境二：當治療組跟非治療組的人數差不多時，模擬結果顯示TD Cox跟sequential Cox仍維持良好的表現，而PTDM跟Excluded IT雖然仍有偏誤存在，但是偏誤(bias)的表現比情境一改善許多
情境三：當非治療組的人數遠多於治療組時，PTDM跟Excluded IT的偏誤(bias)相較於情境一時有大幅的改善
情境四：相較於情境一，提升興趣事件的發生率後，模擬結果顯示PTDM跟Excluded IT的偏誤都有改善，反而是sequential Cox的偏誤稍微變大了一點，而TD Cox仍維持良好的表現
最後，作者在這五種不同的研究法之下，直接估算興趣事件的風險比例(Hazard ratio, HR)，結果如下表所示。由於PTDM是配對藥物的時間分佈，每次配對的非治療組都會有些許差異，因此作者估算HR時額外做了一組1000次抽樣的平均HR，做為PTDM方法比較時的代表，下表中作者以PTDM (average)表示。
下表的模擬結果顯示，PTDM (average)方法跟時間相依模型(TD Cox)的估算結果相近。Excluded IT的方法會產生高估風險的結果，反之，Sequential Cox則有低估風險的狀況。而Included IT方法則是有極大偏誤的結果。
從這份研究報告的結果可以發現，除了Included IT方法之外的其他方式，雖然或多或少有偏誤存在，但是PTDM、Sequential Cox跟TD Cox三種方法的結果都差不多。研究者可以針對自己研究族群的特性(例如：治療分佈的比例及興趣事件發生率)及考量資料整理的便利性，選擇適合的研究設計。
關鍵字：survival analysis, immortal time bias, time-dependent Cox model, prescription time-distribution matching (PTDM), sequential Cox approach
參考文獻
Karim ME, Gustafson P, Petkau J, Tremlett H; Long-Term Benefits and Adverse Effects of Beta-Interferon for Multiple Sclerosis (BeAMS) Study Group. Comparison of statistical approaches for dealing with immortal time bias in drug effectiveness studies. Am J Epidemiol 2016; 184(4):325-35. doi: 10.1093/aje/kwv445
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