四、當代主流的非線性關係
目前被認為具有彈性且經常被採用的非線性關係有三種方法，一種是本次要介紹的 RCS，另一種則是Fractional polynomials，最後則是 Generalized additive model（GAM）。三種方法的表現都很好，但 RCS 由於有強大 R 軟體套件「rms」作者 Frank Harrell 教授的大力推廣（https://www.fharrell.com/），以及「rms」套件的強大功能與易用性，因此 RCS 目前在醫學領域的應用比較常見。RCS 的概念其實也很簡單，首先要知道什麼是「Spline」，可先看以下圖片，即在一條直線中，插入幾個節點（稱為 Knot），並使其平滑。
（圖片來源：https://en.wiktionary.org/wiki/spline）
Cubic spline 則是指在不同的節點之間，函數可以是三次方的關係，以上圖而言，一共有看到兩個鐵釘（節點），這兩個節點之間的函數可以設定為三次方，一般三次方被認為足以用來描繪大多數情況的非線性關係。然而由於通常第一個節點以左以及最後一個節點以後的資料點數量較少，通常會配適的很差，因此 RCS 限制第一個節點以左以及最後一個節點以後的只能存在直線關係，這也順帶有一個好處，亦即可以再節省參數的估計量（節省自由度）。也因為有了對頭尾兩端節點的直線關係的限制，因此才叫做「Restricted」cubic spline。
在使用 RCS 時，只需要使用「k - 1」個自由度即可（不包含截距項），k 為節點的數量。每個 RCS 只需要估計線性效果 X 以及 k-2個 piecewise cubic變項，如下方程式所示：
（資料來源：https://support.sas.com/resources/papers/proceedings16/5621-2016.pdf）
因此使用 RCS 時，我們只需要決定兩個事情，第一是節點的數量，第二是節點的位置。節點數量的決定會直接跟樣本數有關係，通常樣本數越小（例如 <100）則建議採取三點節點就好，若樣本數很大（例如上千、上萬）或許最多可以考慮到五個節點。Frank Harrell 建議大多數的資料使用四個節點應該是合適的1。再來是節點的位置，若有事先具有臨床意義的切點則直接採用，例如像是血壓的控制會就有國際學會制訂的標準（<90, 91-120, 121-140, 141-160, >160 mmHg），然而大多數的臨床研究都是探索性的，因此極少一開始就已經知道節點要切在哪裡。不過幸運的是，過去研究發現「節點的位置」對 RCS 結果的影響比較小，反而是「節點的數量」的選擇比較重要。如果是使用 R 軟體的 rms 套件，則預設節點位置如下。
（資料來源：https://support.sas.com/resources/papers/proceedings16/5621-2016.pdf）
由節點的位置可知，Frank Harrell 的想法是頭尾兩端的節點位置故意設的比較邊緣，因為頭（以左）跟尾（以右）兩端的資料只能限定線性關係，不需要留太多資料點，另外又保證所有的節點之間有足夠的資料可以作為配適使用。最後倘若研究者對於節點數量的選擇有所疑慮，Frank Harrell 也建議可以使用Akaike’s information criterion（AIC）從3~5 個節點都分析一次，然後選擇 AIC 數值最小的模式作為最後報告的結果1。因為 Frank Harrell 是建議「所有」的連續型變項都不應該類別化，也不應該純粹當成是線性關係而已，而是應該全部都使用 RCS 的方式來處理。但目前筆者的習慣以及大多數頂尖醫學雜誌的主流作法，則是把主要的自變項以 RCS 的方式來進行處理，但其他共變數（例如年齡、BMI）則仍然是當成線性關係的方式處理或是類別化。本次筆者對於 RCS 的簡單介紹就到這裡，之後有機會再分享其他主流的非線性關係的處理方式，包括Fractional polynomials 以及 GAM。
（資料來源2）
參考文獻
1.Harrell Jr FE. Regression modeling strategies: with applications to linear models, logistic and ordinal regression, and survival analysis. New York: Springer; 2015.
2.Steyerberg EW. Clinical prediction models. New York: Springer; 2019.
網路其他參考資料
https://www.twblogs.net/a/5cfed223bd9eee14029f4464
https://support.sas.com/resources/papers/proceedings16/5621-2016.pdf
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