Immortal time bias(不死時間偏誤)在早期的醫學文獻稱之為存活偏差(Survival bias),最早於 1993 年從知名醫學雜誌《Lancet》發表過一篇短文,這是醫學文獻中首次標題出現「Survival bias」的出版品,當時有一系列的個案控制研究(Case-control study)指出,抽煙是阿茲海默症的(Alzheimer’s disease)保護因子,這意味著抽煙對於腦神經系統是有保護的1

但該文作者提出這很可能是存活偏差所造成,因為抽煙者的死亡率一定會比非抽煙者高上許多,因此在個案控制研究往過去回溯受訪者的抽煙狀態時,已經死掉的人是沒機會進入到研究的,而因為基因上面的差異,很可能阿茲海默症的個案組與沒有罹病的控制組在這個比例(因為抽煙而先死亡,來不及進入研究收案)是有差異的,而這個差異如果能夠在統計上校正,作者相信原本「抽煙是阿茲海默症的保護因子」的論述會不攻自破。

在 1993 年,來自於加拿大 McGill 大學的流行病學方法論學者 Samy Suissa 在知名胸腔科雜誌《American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine》發表了標題有「Immortal time bias」的文章,主題是討論在觀察型世代研究中,使用吸入性類固醇在慢性阻塞性肺部疾病(Chronic obstructive lung disease; COPD)所存在的研究設計偏差。當時有一個研究,做出吸入性類固醇對剛從急性惡化 COPD 出院的病患死亡率/再入院率有明顯保護。

但該研究的藥物暴露是從 COPD 惡化出院後的 90 天內只要有使用,都可以納入暴露組,但追蹤時間卻是從出院日開始計算,因此這造就了一段「不死時間偏誤」的存在,因為用藥暴露組一定可以存活到開藥的那一天。更嚴重的是,該研究的預後(病患死亡率/再入院率)只有追蹤一年,假設所有用藥暴露組都是出院後第 90 天開藥,那麼也就是將近有四分之一的「保證存活」的追蹤期會被錯誤歸類到用藥暴露組(而且就時序關係而言,這些用藥暴露還是發生在「未來」的事件),這會大大地高估用藥組的療效,因為增加了分母的追蹤人年,但分子(發生事件)因為被保證存活所以完全沒有增加。

從此之後,Samy Suissa 在各個不同領域與主題的醫學雜誌,奮力歸廣這個重要的概念,就筆者搜尋 PubMed 的結果,目前標題包括「Immortal time bias」的 Samy Suissa 著作已有15篇(https://reurl.cc/QWxE6O),從胸腔科、風濕免疫疾病、內分泌(血糖、血脂)到腸胃科。因此後來這部分的方法學與應用文獻如雨後春筍的出現,但這也顯見這個偏誤在觀察型研究是多麼容易犯,都已經歸廣了將近 20 年,但還是經常在醫學文獻上看到很明顯有不死時間偏誤的例子。下圖列出在 Pubmed 以標題或摘要搜尋不死時間偏誤的出版品數量。

 

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科學研究其中的一個有趣的現象,就是同樣內涵事情往往會有不同的名詞,以不死時間偏誤為例,在腫瘤科(癌症)比較常見到的名稱是「guarantee-time bias」,就字面上的意思也是保證存活所造成的偏差。最早於 2013 年於知名腫瘤科雜誌《Journal of Clinical Oncology》專文討論2,爾後在癌症領域的雜誌也陸續都有文章在討論這個現象。

之前同事整理過 2 篇重要文獻的重點,分別為 2005 2016 年發表在重量級流行病學方法論雜誌《American Journal of Epidemiology3,42005 年的文章請參見以下文章連結https://reurl.cc/Wq7vrehttps://reurl.cc/eWAdOW2016 年的文章請參照https://reurl.cc/nZALOlhttps://reurl.cc/858Np7。根據不同統計模型的各種結果,使用時間相依/隨時間變動(Time-dependent or time-varying)的存活分析目前仍然被認為是最能有效處理不死偏誤的方法。

 

1.Riggs JE. Smoking and Alzheimer's disease: protective effect or differential survival bias? The Lancet. 1993;342(8874):793-794.
 

 2.Giobbie-Hurder A, Gelber RD, Regan MM. Challenges of guarantee-time bias. Journal of clinical oncology. 2013;31(23):2963.
 

3.Karim ME, Gustafson P, Petkau J, et al. Comparison of statistical approaches for dealing with immortal time bias in drug effectiveness studies. American journal of epidemiology. 2016;184(4):325-335.
 

4.Zhou Z, Rahme E, Abrahamowicz M, Pilote L. Survival bias associated with time-to-treatment initiation in drug effectiveness evaluation: a comparison of 

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