眾所皆知臨床試驗（randomized controlled trial, RCT）提供的證據是目前醫療常規決策的黃金準則，但其有一定的侷限性，例如是高度選擇的樣本與不自然的人為強力監督之下的收案情形等，因此從 2018 年末美國食藥署發動真實世界證據計畫《Real World Evidence Program》以來，各界紛紛積極投入研究真實世界研究可以在醫療常規決策扮演什麼樣的角色。關於真實世界證據計畫的背景說明，可以參考筆者之前發表的文章（https://reurl.cc/VLzzEA、https://reurl.cc/kXOOLd與https://reurl.cc/p633xx）。
而在各方組織與研究團隊中，又以受到美國食藥署資助的『RCT DUPLICATE』組織最大、研究範圍最大以及最多實際成績（https://www.rctduplicate.org/）。而在眾多已經發表的文章中，又以 2023/04 刊登於世界頂尖的美國醫學協會雜誌《JAMA》的研究受到各方矚目1。
該研究以真實世界資料對臨床試驗的結果進行仿真（Emulation），一共仿真了 32 個臨床試驗，其中 30 個是已經完成並發表的試驗，而有 2 個是在仿真當下仍然尚未發表的試驗。使用了三個美國的健康保險資料庫，其中兩個是商業保險（Optum Clinformatics 與 MarketScan），另一個聯邦保險（Medicare，需年滿 65 歲才可投保）。
過去類似的仿真研究有個很不同的地方，本論文的 32 個仿真研究全部都是事先在臨床試驗的註冊網站進行登錄（ClinicalTrials.gov），仿效臨床試驗那樣，所有研究的細節全部都是事先決定（pre-specified）以及內容公開透明。這一點在目前的真實世界研究（real world study, RWS）比較少人能夠做到，很多研究人員都會選擇對自己有利的結果。
此論文使用了三個事前就已決定的評估指標，分別為（1）full statistical significance agreement，指的是 RWS 與 RCT 的估計值及信賴區間都在同一個方向；（2）estimate agreement，是指 RWS 的估計值是否落在 RCT 估計值的信賴區間之內；以及（3）standardized difference agreement，指的是 RWS 與 RCT 的估計值在統計上是否達到顯著差異（P <0.05）。
結果顯示 32 個仿真研究中，達到上述三種評估指標的比例分別為75％、66％以及75％，以筆者的主觀評價，這一致性並不算高。然而該研究使用了一個事後才定義的分組條件，將這些仿真研究區分成仿真品質較高（closer emulation）與仿真品質較差的研究，皆各 16 篇。在仿真品質較高的 16 個研究中，達到上述三種評估指標的比例分別為94％、88％以及88％，客觀地來講，這樣的表現應該很令人滿意。
值得深入瞭解的是作者群如何定義仿真品質是高或低，主要包括對照組的仿真、結果變項（outcome）的仿真、導入期（run-in period）、是否從住院收案時就開始用藥、追蹤期間的劑量調整、在隨機分組時對既有治療的處理（繼續、停止）以及介入的遞延效果，以下分別說明。
關於對照組的仿真，若該 RCT 使用活性對照組（active comparator），則定義為好的仿真；但若該 RCT 是使用安慰劑對照組，那麼這就不太容易使用真實世界資料來仿真，此時仿真品質可能是中度或差勁。關於結果變項的仿真，若 RWS 定義的結果變項能有高度的特異度（specificity）則定義為好的仿真；反之若結果變項的特異度較低或是有相當程度的遺漏值（例如以檢驗值為結果變項），則定義為差的仿真。
如果該 RCT 有導入期，那麼也會視為是無法仿真的指標，因為在真實世界研究中並沒有真正的時間零點，即 RCT 進行隨機化的當下；有三個臨床試驗的收案是從住院就開始，但由於本論文使用的三個保險資料庫都不包含住院過程的用藥，因此只能用出院後的第一次給藥來定義治療組別。之前有臨床試驗的結果顯示，介入很可能在病人還在住院時就有效果，以及他們使用的保險資料庫只能收集到活著出院的病人，因此會低估實際上的介入效果。
有些 RCT 會在隨機分組時，對病患原先既有治療進行不同處理，例如維持用藥、中斷用藥、換藥等，但這件事情在真實世界研究並無法仿真；最後一項是遞延效果，由於在該論文中的實際追蹤時間，RCT（24-36個月）是遠高於 RWS（4-18個月），然而有些治療的效果會在比較晚期才出現，因此若該 RCT 的累積發生率圖有顯而易見的遞延效果，那麼就算是無法仿真的指標之一。
好的擬真品質定義為對照組跟結果變項的仿真必須至少是中度（moderate）且其中至少要有一個是好的品質（good），以及上述提到的四項都不能夠有任何一項，包括（1）從住院過程就開始收案、（2）導入期有使用到治療組或對照組的藥物/治療、（3）隨機分組時對既有治療的處理以及（4）遞延效果。
這篇發表在《JAMA》的年度鉅作，對我們這群以真實世界資料進行研究為主的相關人員，無疑是注入一劑強心劑，這個研究給我們一些啟示，即如果可以恰當且詳細地試著仿真臨床試驗，確實真實世界資料是有很高可能可以得到跟臨床試驗一致的結果，乃至於在常規醫療決策有一席之地。
參考文獻
1. Wang SV, Schneeweiss S, Franklin JM, et al. Emulation of randomized clinical trials with nonrandomized database analyses: results of 32 clinical trials. JAMA. 2023;329(16):1376-1385.
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