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                 近幾年以來開放近用（Open access）的期刊蔚為流行，許多傳統版權制期刊的出版社也開始有開放近用的子期刊，例如Nature Publishing Group的「Scientific Reports」（2014年Impact Factor：5.578）、知名心臟領域期刊Circulation的「JAHA – Journal of the American Heart Association」（2014年Impact Factor：5.117）以及醫學四大期刊之一的British Medical Journal旗下的「BMJ Open」（2014年Impact Factor：2.562），都是以純粹線上出版的形式存在於學術社群。

其中，PLOS ONE身為巨量期刊（Mega journal）的龐然大物，光2014年就出版超過3萬篇文章，規模是一般期刊的100倍以上，光PLOS ONE此家期刊就佔了世上所有開放進用文章80％的量（可參考此文章的表3：https://peerj.com/articles/981.pdf）。筆者在近期有機會協助審閱文章，注意到PLOS ONE的建議審稿策略，覺得非常有意義，這同時也解釋了為什麼PLOS ONE的接受率（Acceptance rate）高達69％。

筆者於2016/11/27參加嘉義長庚健康資料卓越研究中心主辦的「健康資訊科學與科技學術研討會」（活動項目：goo.gl/xxKXFl），其中邀請到四位在大數據醫療具有深厚涵養與優秀成績的一流研究者。其中包括筆者仰慕已久的吳俊穎醫師，吳醫師在健保資料庫研究的成績斐然，論文發表求質不求量，基本上只發表在impact factor > 10分或ranking < 5%的期刊。

筆者研究過吳醫師的論文，從資料本身的廣度（都是台灣的全人口檔，而不是抽樣檔）、研究的高度（多數都是企圖改變治療指引 [guideline] 的研究）、研究設計與統計的深度都具有非常高的水準。而從本次吳醫師的演講中，筆者發現吳醫師在健保資料庫已經在進行新型態的研究了。

本篇文章介紹目前競爭風險存活分析最常使用的方法，即Fine and Gray於1999年提出的次分佈瞬間危險（SubDistribution HazardFunction，以下簡稱SDH）。SDH與特定因素危險函數（Cause-Specific Hazard Function, CSH）一樣能允許存在多個事件，兩者的差異在於計算瞬時危險（Instantaneous hazard）時的風險集是不同的。

SDH在計算風險集時，並非採用傳統Kaplan-Meier的估算方法，而是採用累積發生函數（Cumulative incidence function, CIF），核心精神為：發生過競爭風險的人，在未來的觀察時間仍會保留在觀察名單（Population at risk）中。

        呈本系列第一篇文章所提及，競爭風險存活分析目前主流方法有二，特定因素危險函數（Cause-Specific Hazard Function，以下簡稱CSH）與次分佈瞬間危險（SubDistribution HazardFunction，以下簡稱SDH），本篇將介紹CSH的概念與背後的想法。讀者必須要先瞭解傳統存活分析對於風險集（Risk set）的算法，特別是最常用的Kaplan-Meier（KM）的估算方法，讀者可參考筆者之前介紹KM法的文章（短網址：goo.gl/HtM58w）。

    CSH是由Cox model所變化而成，風險集的設定也是採取Kaplan-Meier的估算方法：一旦發生研究興趣事件或是失去追蹤（設限，censor）的個案，在下一個觀察時間，皆從觀察名單中（Populationat risk/ patient at risk）被排除。如圖2所示，Time=1時觀察名單有30人，且同時興趣事件（正方形□）發生1位，競爭風險（三角形▲）發生1位。於是在Time=2時，上一個時間點已發生興趣事件及競爭風險的人皆從觀察名單中被排除，故計算Time=2的危險函數（Hazard function）時，觀察名單為30-1-1=28人。

在醫學研究領域，當涉及到「追蹤時間」（Follow up）的結果變項（Outcome variable / Endpoint）時，主流分析方法為存活分析（Survival analysis），常見作法為將病人的追蹤結果分為兩大類，第一、沒有發生興趣事件（Event of interest）者為設限樣本（Censor），發生研究興趣事件者為事件樣本（Event）。

在目前常見作法中，假設該病人只可能發生單一事件。然而，病人實際的狀況卻沒有這麼簡單。病人在追蹤過程中，除了發生研究興趣事件之外，也有可能遭遇其他事件（例如死亡、器官移植、手術等），在各種病人可能遭遇的其他事件中，某些事件是一旦先發生了（例如死亡），病人將沒有機會再發生研究興趣事件。

第12點是關於資料存取（data access）、資料清理的方式與連結說明：

• RECORD 12.1：研究者（執行者）應該要交代資料存取的程度為何，此資料存取是用來從資料庫族群中（母群）創造研究族群（分析族群）。
• RECORD 12.2：作者應該要提供關於該研究所使用的資料清理方法的相關訊息
• RECORD 12.3：需交代該研究是否包括個人層級或是機構層級的資料。是否使用到2個或2個以上的資料庫連結。需報告連結多個資料庫的方法以及連結的品質評估的方法。

筆者補充：

筆者在不久之前簡單地介紹幾種比較常見的報告指引 （goo.gl/LMl97H），其中有一個RECORD statement（REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected Data）是觀察型研究的STROBE statement（STrengthening the Reporting of OBservational studies in Epidemiology）的延伸，剛於2015年正式發表在PLoS Medicine。

RECORD statement主要是針對例行性蒐集資料的觀察型研究，例如近幾年開始國內幾家大型醫學中心開始建置自家醫院的醫學資料庫、社區的長期追蹤研究（例如知名的Framingham study）、各家醫院的健檢資料或是目前炙手可熱的健保資料庫等，都屬於此類重複性蒐集資料的研究類型。

臨床研究不同於自然科學的研究（例如物理、化學），其不可控制的變因非常多，不易證實某種操弄因子（Manipulated variable）的效果，也很難證實該研究的可重複性（Repeatability）。因此在近10幾年來的醫學研究，產生了許多報告指引（Reporting guideline），目的在於使得研究過程的訊息透明化以及對於研究結果的標準化報告，最終達到降低研究偏差的目標。

表一列出較為常見研究類型的報告指引，包括隨機試驗（Randomized clinical/controlled trial, RCT）的CONSORT statement、系統性回顧（Systematic review）或Meta-analysis的PRISMA statement、觀察型研究（包括病例對照研究 [Case-controlled study];世代研究 [Cohort study]; 橫斷面研究 [Cross-sectional study]）的STROBEstatement、以及針對例行性蒐集資料的觀察型研究（通常是資料庫研究）的RECORDstatement。

筆者常在醫學論文或是客戶自行製作的圖表上看到「P trend」（中文翻譯：趨勢分析），但在論文中的統計方法卻看到的是一般常見的分析，例如t-test, chi-square, ANOVA, regression或是無母數統計等等。有時事後詢問合作醫師，發現其實他們作的並不是「P trend」，而之所以會誤用這個名詞，主要是因為他們認為如果P值達顯著差異的話，不就代表結果有某種趨勢（trend）嗎？

在此釐清一下概念，如果分析的自變項（X or independent variable）是類別變項，而且沒有「順序」的效應，例如說居住區域分成亞洲、歐洲跟美洲，三個類別基本上是互斥的，當Outcome為類別時通常是Chi-square，若Outcome為連續變項則可以使用ANOVA（變異數分析）。此時分析的重點在於「這三組之間是否有所差異」，若整體有差異則再加以做事後檢定（Post hoc or multiple comparison）以得知「兩兩組別之間是否有所差異」（如下表）。

三、    收納病人的條件（Study patient / Study cohort）

（一） 建議報告項目

(四)描述資料庫包括的內容

在資料來源中應該要提到使用資料庫的哪些內容，以擷取本研究的研究變項，大概可以分成幾個大類（如表9所示）。

(一)疾病診斷碼的驗證

接著是疾病診斷碼的驗證（Validation），一般來說每個研究最重要的變項不外乎收案條件（Criteria of enrollment）、主要分組條件（Study group）以及主要結果變項（Primary outcome variable）。

一、資料來源（Data source / Database）

筆者根據目前協助的經驗，整理了關於健保資料庫資料來源（Data source / Database）應說明的項目（表8），一篇高品質的健保資料庫論文應該至少要說明主要的加值資料為何、申請資料的涵蓋期間、最好可以有關於診斷碼的驗證研究以及其他事項，以下分別說明。

第三部分、Method怎麼寫？

筆者近兩年以來協助完成了許多健保資料庫的論文發表，因此接觸到了許多尚未投稿的論文草稿（Draft / manuscript）。然而筆者發現健保資料庫類型的方法（Methods）其實寫法非常固定，必須提及的部分大概就是那些內容，但是筆者觀察到當研究者（通常是醫師啦）是第一次撰寫健保資料庫文章，對於Methods會有嚴重的撰寫困難，因此本文將提供個人的經驗與心得，希望能幫助到NHIRD的研究新手。

在醫學期刊中想要成功發表Clinical paper，多變項分析（Multivariable or multi-predictor or multivariate analysis）可說是家常便飯，在最後的迴歸模式中（無論是linear, logistic, Poisson, or Cox regression model）同時包括2個或以上的變項即可稱為多變項模式，而通常我們會把最終模式中達統計顯著的變項稱之為預測因子（Predictive factor or predictor），其實比較保守的說法是關聯因子（Associated factor）。

然而很常見的模式建立（Model building）的策略為研究者先做一系列的雙變項分析（Bivariate analysis），例如t-test, chi-square或是雙變項的迴歸分析（就是一次只放一個自變項），接著研究者會說：『將P小於0.05的變項進一步放到多變項分析』，這是現行期刊中非常普遍（甚至被廣為接受）的模式建立方法之一，但其實此作法存在著很大的問題。

從1990~2000年代起實證醫學（Evidence-based medicine, EBM）儼然已成為醫學研究的顯學，基於以問題解決的方式（Problem-solving approach）來回答臨床問題，使用目前最具有實證證據的措施介入，以對病人有最好的治療與照顧。而如何提出問題則是實證醫學的開端，在臨床上醫師或護理人員必須先對於提問主題有足夠背景知識，才有可能將臨床問題轉化為實證可以回答的問題。

在投稿的各階段中，以審查回覆（Response to reviewers）為最關鍵的階段，Reviewer(s)跟Editor只要對於文章或作者回覆內容不滿意，可能就會將文章直接拒絕，因此我們都應該盡力回答Reviewers的問題，以及盡量做到Reviewers的要求，儘管有些要求確實不太合理。

筆者從事統計諮詢的多年經驗中，曾檢視過數百篇Reviewer’s comments，根據回應策略與最後是否成功被accepted，領略了一些回應上的技巧，在此分享給各位研究人員作參考。

在醫學論文投稿的各階段中，最刺激就是收到期刊編輯部（Editorial office）來信告知審查狀態（Status or Decision）的時候，通常都是助理編輯（Assistant editor, AE）與投稿者直接聯繫，一般而言回覆狀態分成以下幾種：

對於一般的臨床醫師而言，閱讀論文是必備的基本能力，而對於有升等壓力的醫師而言，只是閱讀還不夠，而是必須具備有動手做研究的能力。然而研究這檔事所涉及到的能力與面向實在太多元，至少需掌握醫學基礎知識、研究設計、統計分析、英文撰寫技巧以及投稿過程中的各項瑣事（選擇期刊、閱讀投稿須知 instructions for author、圖形轉檔、回覆reviewers的評論、文章被接受的後續處理等等），目前應該尚未出版任何一本能夠涵蓋以上所有面向的書籍，因此對於醫師而言只能個別突破，一項一項技能慢慢學習。

身為統計顧問，在我的職業生涯中免不了廣泛閱讀關於研究設計、統計分析以及醫學研究相關的書籍，確實發現有一些經典著作會對於研究人員有莫大助益，之後會不定時與各位醫師推薦及分享這些好書。

繼上次分享直接搜尋期刊官方網頁，到「About the journal」或「Instructions for authors」等地方尋找關於acceptance rate跟time issue的訊息（請見http://dasanlin888.pixnet.net/blog/post/394444061），後來就有醫師問我：「如果期刊網站也沒有提供，那我怎麼知道文章投出去要等多久？」，在此提供兩個小撇步給各位醫師參考。

第一招，下載幾篇目標期刊的research articles，注意看標題頁（就是有標題、摘要跟作者資訊那一頁），其實有相當高比例的期刊會將該篇文章的「publication history」列在標題頁，例如第一次收到manuscript、第一次收到revision、accept日期及publish的日期等。