晨晰統計部落格新站（統計、SPSS、BIG DATA討論園地）

我的工作主要就是協助醫師做（1）研究規劃，例如估算所需樣本數計算（required sample size）及設計妥當的研究設計、（2）統計分析，包括圖表製作及結果撰寫以及（3）投稿後的處理，包括跟reviewers做回覆或答辯。這幾年的過程中學習到很多，但也發現有些資訊（跟統計沒關係的喲）我以為醫師們都會知道，結果卻是大多數醫師都不知情，因此之後我將不定期的整理並發佈一些關於醫學投稿的訊息，今天就先來個「首發」！

前陣子協助一位醫學中心的Neurology的資深醫師（V20+）進行健保資料庫的研究，就稱他為K醫師吧，平心而論該研究的grading相當不錯，研究設計非常嚴謹且研究發現非常robust且具有臨床價值。但是該醫師還有個老闆（corresponding author），說要把這篇文章投到「JAMA」（打這四個字時我心存尊敬），沒錯，這個JAMA就是那個impact factor 30分的JAMA，而且老闆心意已決，然而K醫師其實有時間上的壓力，因此來詢問我的意見，問我有什麼想法，於是乎我就驚訝地發現原來K醫師對於醫學期刊的時間議題（time issue）不是很瞭解，我在想會不會大多數醫師也不清楚，因此在此做個說明。

二、          各檔案之間的關聯－舉例說明

（一）  總覽

在前面的幾篇文章中，我們已將健保資料庫所涵蓋的幾個主要檔案作了初步的介紹，接著我們介紹該如何「串檔」，所謂的串檔就是將同一個人在不同檔案的就醫資訊作串聯，例如我們收案條件（Enrollment）是診斷糖尿病（從門診CD檔擷取），欲探討糖尿病人之後的醫療耗用（Utilization）及預後（Prognosis），由於病人有可能會住院進而產生費用及後續的診斷（住院費用跟診斷是DD檔），因此我們需要把某個病人的CD檔跟DD檔作串聯，這就是所謂的串檔，是健保資料庫最富挑戰性的部分。

瞭解了「資料來源」之後，我們要明白到一件事情，由於健保的原始資料過於龐大，對研究者而言非常難以使用，因此國衛院會將健保局提供的資料建置為各類加值資料檔案，以利研究者使用，主要分成兩種：「制式光碟片」與「特殊需求申請」，其中制式光碟片又包括了①系統抽樣檔、②特定主題分檔及③抽樣歸人檔，以下將稍作說明。

一、          資料加值服務所提供的資料組合

（一）  原始資料檔

接著是原始資料檔，相較於基本資料檔，也就是無法一次拿到全台灣2300萬人的所有資料，而是要按照申請案的類型，看是「系統抽樣檔」或是「特殊需求申請」而提供某種特定個案的資料。按照我目前使用經驗，以下幾個檔案最常使用。

健保資料庫（National health insurance research database, NHIRD）目前可謂是醫學領域的顯學，在PubMed搜尋「NHIRD」的關鍵字，可發現2012年後每年至有200-300篇的文章被刊登，並且速度仍在增加當中，因此對於臨床醫師而言，已經不得不對健保資料庫有所瞭解了。

本系列文章旨在讓讀者對於健保資料庫的資料結構有所瞭解，當我們知道健保資料庫各次資料庫分別有什麼變項之後，可以幫助我們著手進行研究設計，最後我將討論健保資料庫的優勢以及面臨到的挑戰。

針對類別變項進行交叉分析時，通常會利用卡方檢定（Chi-square test）或費雪精確性檢定（Fisher's exact test）來進行考驗，而醫護領域有時候還會計算出「相對風險」（Relative risk, RR）或「勝算比」（Odds ratio, OR）來作呈現，本篇文章將以此兩項指標為主題進行介紹。

目前為止我們已經知道要如何輸入資料，接著我們就要以SPSS為例，讓大家知道如何在SPSS裡頭分析time-dependent covariate的Cox regression。

我們延續之前另外一個例子，即心房性頻脈的負荷（Burden of atrial tachyarrhythmia, AT burden）與中風（Stroke）的關係之研究，在這個研究中，當病人首次安裝心跳節律器（Pacemaker, PM）之後，每一年測量一次病人在這一年之間發生心房性頻脈的時間，因此如果病人的追蹤期有幾年就會有幾筆的資料。

之前我們已經介紹time-dependent covariate的使用時機，現在我們就開始示範資料的輸入方式，仍以CABG手術為例子。

圖2列出四位病人的資料輸入方式，可以注意到第一位病人的資料筆數有兩筆，第一筆資料是從CABG術後（1月）到發生BSI日期（2月），第二筆資料是從發生BSI日期（2月）到病人死亡日期（5月）。首先，先關注第一筆資料，由於第一筆資料的「終點」是發生BSI的2月，因此在這一筆資料上面所輸入的變項應該要算是「起點」的變項，也就是CABG術後（1月）時的變項，既然如此，由於第一筆資料尚未發生BSI感染，因此BSI這個變項就要輸入「0」，因為病人沒有死亡因此Death也為「0」；到了第二筆資料時，病人有發生BSI感染了，而且病人最後死亡，因此BSI輸入「1」且Death也為「1」。此時我們可注意到，BSI這個變項是自變項，但是它在兩筆資料的數值是會改變的（第一次是0，第二次是1），因此這就算一種「time-dependent covariate」的形式。

第二個例子也是心臟科的例子，即心房性頻脈（Atrial tachyarrhythmia, AT）與中風的關係〔Circ Arrhythmia Electrophysiol. 2009;2:474-480.〕或心房顫動（Atrial fibrillation, AF）與中風的關係〔N Engl J Med 2012;366:120-9；J Am Coll Cardiol 2005;46:1913–20〕，無論是AT或AF，都符合之前我們對time-dependent covariate的定義：「研究追蹤期間會改變的治療或測量」，在這一類的研究中，AT/AF的測量是固定一段期間測量一次，例如是每3個月測量一次病人的AT/AF的負荷量（AT/AF burden）有多少。假使有一位病人有4筆資料，那就代表這位病人剛好追蹤期為一年，假使有位病人只有追蹤3個月時就發生中風事件（Endpoint）或是失去追蹤，那麼這位病人只會有1筆資料。

之前曾經介紹一系列關於存活分析（Survival analysis）的應用與原理，一共包括四篇，其中第四篇為最重要的Cox regression，但是該篇文章所介紹的Cox模式都只涉及到最基礎（但也最常用）的模式，但是其實Cox model本身有很多種延伸的模型，其中最為重要的一種就是「時間相依共變數」（Time-dependent covariate），又稱之為隨時間變動的共變數（Time-varying covariate）。

在應用統計分析作學術研究的各個領域中，醫學領域可說是其中的非常大宗，據統計目前全世界約有3萬種的醫學期刊，約佔了科技期刊的四分之一之多（資料來源：baike.baidu.com/view/92671）。而在這塊這麼大的市場中，我觀察到在醫學領域所使用的統計名詞，經常與統計教科書有相當多的出入，本篇文章擬將這些常見的混淆之處作個釐清。

約三年前我曾經寫過一篇GEE的簡介文章，廣受許多的朋友的迴響（http://dasanlin888.pixnet.net/blog/post/34468724），而這幾年使用GEE的比例越來越高，尤其是護理領域特別偏好使用GEE，有些問題常常重複地被提起，因此本篇文章旨在將幾點比較常被提問的問題作個釐清。

縱貫性資料分析（Longitudinal data analysis, LDA）在現今的研究中已經逐漸變成主流，因為LDA考慮一個個體2次以上的重複測量的資料，在研究設計與統計的觀點比較能有效推論因果關係（Causal effect），因此近來開始蔚為風行。

而國內有些大型的資料庫分析正符合LDA的條件，例如以國民健康局的「台灣地區中老年身心社會生活狀況長期追蹤」調查系列為例，此資料庫從1989年即開始追蹤中老年人的資料，請訪員作問卷調查，問卷內容涵蓋甚廣，包含家戶資料、就醫資料、生活型態、身心社會功能等等。接著此資料庫分別於1993、1996、1999、2003、2007再進行了五波的後續追蹤，期間由於個案過世的情形因此在1996及2003年再增加了另外2族（Cohort）的長者資料，因此可知此資料庫非常符合LDA的需求，大多數的個案都有2次以上的資料，很適用於縱貫型的統計分析，例如存活分析、GEE分析或HLM分析（又稱為LMM或Multilevel分析）。

上一篇文章已經教過大家以陽性預測值（PPV）及陰性預測值（NPV）計算得出罹患疾病的機率，只不過那兩個公式仍然有些繁複，在臨床實務上不易使用。在本文，即將介紹結合貝式機率（Bayesian probability）及盛行率（Prevalence）所推導得出的前後測機率（Pretest and posttest probability）及前後測勝算（Pretest and posttest odds）的轉換。

前兩篇文章我們已經介紹過敏感性（Sensitivity）、特異度（Specificity）、陽性概似比（Positive likelihood ratio, LR+）與陰性概似比（Negative likelihood ratio, LR-）的定義，此篇文章介紹如果已知檢測結果以及疾病的盛行率，那麼究竟罹患或沒有罹患某疾病的機率為多少，例如：「如果檢驗陽性，那麼患病的機率是多少」或「如果檢驗陰性，那麼沒有患病的機率是多少」，前者叫作陽性檢測率/陽性預測值（Positive predictive value, PPV），後者叫作陰性檢測率/陰性預測值（Negative predictive value, NPV）。待會會作很多的運算，都是基於圖2的幾個名詞去求出的，因此再把圖2列在以下以供各位查照。

上篇文章我們已經介紹過敏感性（Sensitivity）及特異度（Specificity）的定義，現在有個很重要的問題要詢問：「如果檢驗陽性，那麼患病的機率是多少」或「如果檢驗陰性，那麼沒有患病的機率是多少」，在回答這個問題之前，我們要先介紹一個很重要的名詞－概似比（Likelihood ratio）。

醫學篩檢（Medical Screening）旨在從尚未發病的健康族群之中找出可能罹患疾病的人。以癌症篩檢為例，目前在台灣有4種癌症的醫學篩檢是免費提供的，包括30歲以上的婦女每年一次免費子宮頸抹片檢查、45歲以上的婦女每兩年一次乳癌乳房X光攝影檢查、50歲以上的每兩年一次大腸癌糞便潛血檢查以及30歲以上每兩年一次口腔癌口腔黏膜檢查。

【2018-10-8經網友提醒，發現舉例錯誤，因此更正】

在醫學領域裡頭常常將依變項（dependent variable / outcome）定義為二元的變項（binary / dichotomous），有一些是天生的二元變項，例如病人死亡與否、病人洗腎與否；有些則是人為定義為二元變項，例如心臟科常將病人的左心室射血分數（left ventricular ejection fraction, LVEF）小於40% (or 35%) 為異常，或腎臟科將病人的腎絲球過濾率（estimated Glomerular filtration rate, eGFR）定義為小於60%為異常。

本篇文章旨在介紹醫學領域常見的研究設計（research design），原則上只介紹同時有實驗組與對照組研究設計（因為最常見），下圖列出簡易版的研究設計分類圖（註：在流行病學所定義的研究設計比以下的圖還複雜許多，本例只是用最簡化的例子作示範），大致可分成前瞻性研究（prospective study）及回溯性研究（retrospective study）兩個類別，其中前瞻性研究至少包括兩種主要的研究設計：①臨床實驗（clinical trials）②世代研究（cohort study），而回溯性研究則至少包括最常見的病例對照研究（case-control study）。